分子，如细胞内粘附分子1(icam1)、血管粘附分子1(vcam1)和cd34。体内研究表明，vegf损害白细胞-血管壁相互作用;这一机制涉及vegf诱导的肿瘤坏死因子α(tnf-α)介导的内皮上icam1和vcam1表达的下调。在人类癌症中，内皮细胞cd34的表达也被vegf下调。在crc和黑色素瘤小鼠模型中，抗血管生成药物治疗通过增加粘附分子icam-1和vcam-1的表达，促进白细胞-血管壁相互作用，从而增加白细胞浸润。总之，vegf诱导的功能失调的肿瘤血管系统会干扰t细胞的运输和浸润，并且是癌症免疫治疗的关键障碍。

3.抗血管生成治疗减少免疫抑制

临床前研究表明，vegf通过上调多种免疫检查点分子的产生来促进ctl耗竭，包括pd-1、-4、lag3、tim3。在其他临床前研究中，据报道vegf通过抑制ctl的增殖和细胞毒性功能来抑制它们的功能。在crc小鼠模型中，抗vegf治疗逆转了与t细胞耗竭相关的抑制分子pd-1、-4、lag3和tim3的表达。在肾细胞癌小鼠模型中，贝伐单抗单药治疗增加了瘤内ctl的数量并上调了肿瘤细胞上mhci类分子的表达。

与抑制效应t细胞发育相反，vegf与treg细胞上的vegfr2结合会诱导它们的增殖。事实上，在crc患者中，vegf与vegfr2结合与血液中更多的treg细胞相关，并且靶向vegf/vegfr2轴减少了外周treg细胞数量。此外，消除vegfr2对t细胞的影响显着抑制了treg细胞向实体瘤的浸润。

mdscs是一种成熟的免疫抑制细胞，vegf促进mdscs的扩增，其机制涉及信号转导和转录激活因子3（stat3）的激活。与这一发现一致，临床前研究表明，贝伐单抗减少了小鼠模型中mdsc的数量。在患者中，新辅助舒尼替尼增加了肿瘤浸润淋巴细胞，这与肿瘤内mdsc的减少有关。另一项研究报告称，舒尼替尼减少了小鼠模型中的瘤内mdsc和患者中的循环mdsc。

异常的肿瘤血管会减少血流量，影响治疗药物的输送，使缺氧恶化，并干扰免疫细胞（尤其是cd8+t细胞）向实体瘤的募集。因此，改善肿瘤血管功能，即称为“血管正常化”的事件，有可能增强治疗剂和逆转免疫抑制性tme的递送和功效。jainrk于2001年提出了“血管正常化”的概念。从那时起，一系列临床前和临床研究报告称，明智地使用